Quelque part, le corps de l'Ange Organique Alexiel est enlevé de force à ses gardiens...
Setsuna Mudô, lycéen japonais, ne sait rien de tout cela. Il a bien assez à faire avec ses propres problèmes : les imbéciles qui le passent à tabac, et les filles.
Heureusement, Sakuya Kira, son aîné de deux ans, est là pour l'aider, ainsi que sa jeune soeur : Sara Mudô.
Celle-ci lui présente d'ailleurs son amie, la timide Ruri Saïki.
Les vrais problèmes commencent pour Setsuna, quand il commence à entendre parler du jeu "Angel Sanctuary", qui semble faire fureur parmi les fans de jeux videos.
Ruri s'en fait bientôt remettre une copie par un homme étrange. Quelle n'est pas sa suprise quand, en l'essayant, un ange commence à s'adresser à elle.
Et pendant ce temps, Setsuna croise une femme et un jeune homme qui prétendent être des démons et lui apprennent qu'il est lui-même la réincarnation de l'Ange Organique Alexiel.
Setsuna n'en croit pas un mot, de toute façon il est bien trop pré-occupé par les sentiments qu'il porte à sa soeur.

Bientôt, l'ange du jeu video pousse Ruri à jalouser l'affection que Setsuna porte à Sara. La personnalité de Ruri bascule complètement. Et l'Ange Inorganique Rochel se réveille.
Prenant possession de la jeune humaine, il enlève Sara pour tendre un piège à Setsuna. Rochel veut que l'âme de sa soeur jumelle, Alexiel, endormie en Setsuna, se réveille.
Il est bien décidé à parvenir à ses fins, malgré les démons qui se dressent sur son chemin... ainsi que l'étrange Sakuya Kira.